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Lu.37 - Modulation de l'activation de NF-kB et de la production de TNFα sous inhibiteur des histones déacétylases dans les cellules mononucléées de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde : résultats préliminaires
E Toussirot (1); K Khan (1); D Wendling (1); G Herbein (1); - (1) Besançon - France;
22ème Congrès
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Résumé
Introduction

L'inflammation synoviale de la polyarthrite rhumatoïde (PR) résulte de la production excessive par les lymphocytes T activés et les macrophages de cytokines pro-inflammatoires comme le TNFa, l'IL-1 et l'IL-6. La transcription des gènes codant pour ces médiateurs est régulée par l'acétylation et la déacétylation des protéines histones et par le facteur de transcription "Nuclear Factor kappa B" . L'acétylation des histones (par les histones acetylases) augmente la transcription des gènes, alors que la déacetylation (par les histones deacetylases-HDAC-) bloque la transcription. Des inhibiteurs des histones acetylases (iHDAC) sont en développement et sont en cours d'évaluation dans le traitement des affections néoplasiques et comme potentiel agent antiinflammatoire.
Objectifs : évaluer ex vivo sur les cellules mononucléées du sang circulant (PBMC) de patients suivis pour PR et de sujets témoins : i) la production de TNFa dans le surnageant de culture de PBMC en présence ou en absence d'iHDAC ; ii) l'activation des différentes sous unités de NF-kB en présence ou en absence de iHDAC.

Patients et Méthodes

8 PR (critères ACR, 4 H, âge [moyenne ± et] 60 ± 10,7 ans, durée d'évolution 11,7 ± 7,5 ans, traitements actuels : methotrexate ou léflunomide, pas de biothérapie) et 3 sujets sains (Témoins ; 2 H, âge 45,6 ± 9,1) ont été évalués. Les PBMC ont été isolées sur gradient de Ficoll Hypaque et mises en culture sans stimulation dans du RPMI 1640 avec du serum humain AB et en présence ou absence d'iHDAC, la trichostatine A (TSA) (1 muM) ou le sirtinol (SIR) (10 muM) pendant 16 heures. Après préparation des extraits nucléaires, une analyse des complexes NF-kB a été réalisée sur plaque colorimétrique permettant de détecter les sous unités p50, p52, p65, RelB, c-Rel. Le TNFa a été mesuré dans le surnageant de culture des PBMC par test ELISA (R&D systems).

Résultats

dans les PBMC des sujets témoins, les sous unités p52 et la p65 de NF-kB augmentent sous iHDAC, alors qu'il n'y a pas de variation significative pour les autres sous unités. Parallèlement, la production de TNFa par les PBMC est également augmentée, reflétant le blocage des HDAC, situation favorisant la transcription des gènes des cytokines. Sur les PBMC des sujets atteints de PR, nous observons principalement une élévation de p52 et une augmentation de la production de TNFa qui est plus importante que celle des témoins.

Conclusion

nos résultats préliminaires indiquent que la production ex vivo de TNFa par les PBMC du sang circulant peut être influencée par les iHDAC, avec une participation de la sous unités p52 de NF-kB. Des taux élevés de TNFa sont produits par les PBMC des sujets atteints de PR comparativement aux sujets sains, lorsqu'ils sont exposés aux iHDAC. Ceci pourrait provenir d'une expression et/ou d'une activité différente des HDAC entre sujets PR et sujets sains. Ces données préliminaires nécessitent d'être confirmées sur une plus grande série de patients, avec notamment une analyse de l'expression de HDAC par les PBMC, afin de préciser l'intérêt de la modulation des iHDAC dans le traitement de la PR.

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