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Me.112 - Induction de la NO synthase synoviale par l’hypoxie/réoxygénation : conséquences sur la régulation de la NADPH oxydase dans les synoviocytes rhumatoïdes
C Chenevier-Gobeaux (1); C Simonneau (1); H Lemaréchal (1); D Bonnefont-Rousselot (1); F Rannou (1); S Poiraudeau (1); P Anract (1); OG Ekindjian (1); D Borderie (1); - (1) Paris - France;
22ème Congrès
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Résumé
Introduction

Les épisodes d'hypoxie/réoxygénation représentent une composante majeure de la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde (PAR). De plus, le monoxyde d'azote (·NO) est considéré comme un médiateur pro-inflammatoire important dans le synovium rhumatoïde. Le but de ce travail est d'étudier (1) les effets de l'hypoxie/réoxygénation (H/R) sur l'activité et l'expression de la NO synthase inductible des synoviocytes de PAR, et (2) la relation entre stress oxydant (production d'anion superoxyde ou d'O2·-) et stress nitrosant dans ces conditions.

Matériels et Méthodes

Des cultures de synoviocytes humains provenant de 5 patients atteints de PAR ont été traités pendant 24 heures avec ou sans cytokines pro-inflammatoires (IL-1b, TNF-a) ; pendant les 6 dernières heures, ils ont été soumis à 3 cycles alternant 1 heure d'hypoxie et 1 heure de réoxygénation. Le métabolisme du ·NO (expression de la NO synthase, production de nitrites et de peroxynitrites) a été exploré. De plus, la production d'O2·- a été étudiée ; l'expression protéique, l'état de phosphorylation et l'état de nitrosylation des sous-unités de la NADPH oxidase ont été examinées.

Résultats

Une augmentation de l'expression de la NO synthase et de la production de nitrites a été observée dans les conditions d'H/R, avec un effet additif de l'IL-1b. La production de peroxynitrites n'est pas augmentée dans ces mêmes conditions. L'H/R inhibe les productions d'O2·-, qu'elles soient basale ou induite par les cytokines ; cette observation s'accompagne d'une augmentation de l'expression et de la phosphorylation des sous-unités de la NADPH oxydase, et plus particulièrement de la sous-unité régulatrice p47-phox. Enfin, l'état de nitrosylation des sous-unités de NADPH oxydase (et plus particulièrement de p47-phox) est augmenté par l'H/R ; cet effet est annulé en présence d'inhibiteurs de NO synthase tels le L-NAME ou le NMA.

Discussion

Dans les synoviocytes de PAR, les épisodes d'H/R induisent une activation de la NO synthase inductible et la production de ·NO qui lui est associée ; en conséquence, l'état de nitrosylation des sous-unités de NADPH oxydase est augmenté. Malgré son état de phosphorylation, p47-phox est ainsi neutralisée, ce qui se traduit par l'inactivation de la NADPH oxydase et la diminution de la production d'O2·- qui lui est associée.

Conclusion

L'H/R régule inversement les activités NO synthase et NADPH oxydase dans les synoviocytes de PAR, entraînant un déséquilibre de production de radicaux libres en faveur du ·NO et aux dépens de l'O2·-. Les épisodes d'H/R constituent un élément régulateur important de la production de radicaux libres par le synoviocyte rhumatoïde.

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