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Ma.029 - Le lymphocyte Natural Killer (NK) : un nouvel acteur dans la pathogénie du syndrome de Sjögren primitif (SSp)
G Nocturne (1); C Flament (2); T Lazure (1); LA Criswell (3); J Nititham (3); K Taylor (3); C Verstuyft (1); L Becquemont (1); R Tamouza (4); X Puéchal (5); JE Gottenberg (6); E Hachulla (8); L Zitvogel (2); C Miceli Richard (1); X Mariette (1); - (1) Le Kremlin-Bicêtre - France; (2) Villejuif - France; (3) San Francisco - USA; (4) Paris - France; (5) Le Mans - France; (6) Strasbourg - France;
24ème Congrès
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Résumé
Introduction

Le système immunitaire inné est largement impliqué dans la pathogénie du SSp. Par ailleurs, l’émergence d’un clone B constitue une complication majeure de ce syndrome. Pour leur rôle central dans le système immunitaire inné et leur implication dans l’immunité anti tumorale, les NK apparaissent comme des acteurs potentiels dans la pathogénie du SSp. Le but de ce travail est d’évaluer leur rôle.

Matériels et Méthodes

Nous avons réalisé l’étude immunohistochimique de 13 biopsies de glandes salivaires accessoires avec marquage des NK par un anticorps anti NKp46 et étudié l’association entre infiltrat NK et infiltrat lymphoïde.
Puis nous avons effectué une caractérisation phénotypique et fonctionnelle des NK du sang périphérique avec comparaison patients et témoins. 38 patients et 30 témoins ont été analysés pour l’analyse en cytométrie de flux avec étude des principales sous populations de NK (CD56 bright vs CD56 dim), de l’expression des récepteurs activateurs et inhibiteurs et de récepteurs de cytokines. Les tests fonctionnels ont évalué la sécrétion d’IFN-γ et de TNF-α induite par l’activation de récepteurs NK (NKG2D, NKp30, NKp46 et CD16).
Enfin, la cohorte nationale ASSESS a permis d’étudier le rôle potentiel des polymorphismes du récepteur activateur NKp30. D’une part, nous avons déterminé le profil d’expression des isoformes de NKp30 par RT-qPCR des différentes isoformes afin d’évaluer s’il existait une association entre profil d’isoformes et phénotype de la maladie. D’autre part, nous avons effectué le génotypage de 9 polymorphismes SNPs du gène codant NKp30 (NCR3) chez des patients SSp et des contrôles afin d’évaluer s’il l’un de ces SNPs était associé à la maladie. Le caractère fonctionnel de 2 SNPs situés sur le promoteur de NCR3 a été évalué par étude du niveau d’expression de NKp30 en ARNm par qPCR chez des patients porteurs ou non de ces 2 SNPs.

Résultats

Des NK infiltrants ont été mis en évidence en périphérie de l’infiltrat lymphoïde des glandes salivaires de patients SSp. L’importance de ce contingent de NK est liée à la densité de l’infiltrat lymphoïde. Dans le sang périphérique, les NK sont diminués en nombre chez les patients comparés aux témoins. Cela résulte de l’existence d’une lymphopénie chez les patients SSp. La proportion de NK CD56 bright est augmentée chez les patients. L’expression du CD16 est diminuée et celle de NKp30 est augmentée chez les patients. Il n’existe pas de différence concernant les autres paramètres étudiés. En dépit de ces particularités phénotypiques, la fonction sécrétoire des NK des patients n’est pas affectée en comparaison de celle des témoins. L’étude génétique cas-témoin a montré une association significative avec l’allèle A de rs11575837 (OR = 0.33, IC95% 0.18 ; 0.61, p = 4.1.10-4). L’expression de NKp30 est significative diminuée chez les porteurs de l’allèle A de rs11575837 situé dans la région promotrice de NCR3 (p = 0.04). En revanche le profil d’isoforme de NKp30 ne parait pas influencer le phénotype du SSp.

Conclusion

Les NK sont fonctionnels chez les patients SSp. Retrouvés dans le tissu cible, ils pourraient jouer un rôle pathogène par excès d’activation via une sur-expression du récepteur NKp30. Cette différence d’expression pourrait être liée au polymorphisme de NCR3. Ce travail souligne ainsi le rôle des NK dans la pathogénie du SSp.

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