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Ma.180 - Activation des monocytes et cellules dendritiques via TLR4 : modulation anti-inflammatoire par le dendrimère ABP
Y Degboé (1); S Fruchon (1); M Baron (1); D Nigon (1); CO Turrin (1); AM Caminade (1); R Poupot (1); A Cantagrel (1); JL Davignon (1); - (1) Toulouse - France;
26ème Congrès
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Résumé
Rationnel

Les cellules de la lignée myélo-monocytaire jouent un rôle central dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). Elles peuvent présenter des peptides arthritogènes, orienter vers une polarisation Th17 ou Th1, produire des cytokines pro-inflammatoires (TNFα, IL1, IL6, …) et se différencier en ostéoclastes. Récemment, nous avons montré que le dendrimère azabisphosphonate (ABP) était un agent thérapeutique potentiel de la PR de par ses capacités de ciblage sélectif des monocytes (Mo), d’induction d’une activation alternative M2, de suppression de l’arthrite murine et d’inhibition de l’ostéoclastogénèse humaine. Dans la PR, l’activation et la maturation des Mo et des cellules dendritiques (DC) est induite, entre autres, par des récepteurs aux signaux de danger tels que le récepteur Toll-Like 4 (TLR4). Nous avons donc évalué la modulation de la production cytokinique des Mo et DC, ainsi que la maturation des DC, en réponse à une stimulation pro-inflammatoire via TLR4 + interféron γ (IFNγ), en présence d’ABP.

Matériels et Méthodes

Des Mo et des DC dérivées de Mo (MoDC) ont été préparés à partir de sang de donneurs sains (n = 12). Les cellules ont été préincubées ou non, durant 1 heure, avec le dendrimère, puis incubées 38h avec du LPS (ligand de TLR4) et de l'IFNγ. Les sécrétions de TNFα, IL1β, IL6, IL12, IL10 et IL23 ont été mesurées par ELISA et Cytometric Bead Array. La différenciation des MoDC ainsi que leur maturation ont été testées grâce à l'analyse de l'expression de CD80, CD86, CD83 et CD1a en cytométrie de flux. Un test t de Student, apparié, bilatéral a été appliqué pour les variables de distribution gaussienne. Dans cas contraire, nous avons appliqué un test de rang de Wilcoxon bilatéral.

Résultats

La sécrétion de TNFα (médiane 617 pg/ml [intervalle interquartile : 302-912] vs 147 pg/ml [82-195], p = 0.0005), d'IL1β (448 pg/ml [232-953] vs 261 pg/ml [155-688], p = 0.0186) et d'IL23 (277 pg/ml [188-521] vs 184 [137-244], p = 0.036) par les Mo activés était significativement plus basse en présence d’ABP. En ce qui concerne les MoDC, l’ABP favorisait la sécrétion d’IL10 (117 pg/ml [53-176] vs 228 pg/ml [157-260], p = 0.001) tout en diminuant significativement celle d’IL12 (45 pg/ml [9-166] vs 0 pg/ml [0-5], p = 0.0038) et de TNFα (458 pg/ml [374-786] vs 241 pg/ml [145-481], p = 0.0033). L’ABP génère une expression réduite de CD80 et CD86 à la surface des MoDC maturées en présence de LPS et IFNγ.

Discussion

Nos résultats montrent que dans un contexte de stimulation pro-inflammatoire, l’ABP induit une activation alternative M2 des Mo, diminue la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires par les Mo et induit des DC potentiellement tolérogènes productrices d’IL10. Nos résultats suggèrent que la différenciation des cellules T auxiliaires pourrait être modulée en raison de la diminution de l’IL12, de l’IL23 et de l’expression de surface des molécules de costimulation CD80 et CD86. Cette hypothèse devra être vérifiée fonctionnellement par des cocultures DC / cellules T.

Conclusion

Nos résultats indiquent que dans un modèle humain de stimulation pro-inflammatoire par TLR4 + IFNγ, l’ABP possède des propriétés immunomodulatrices anti-inflammatoires passant par les Mo et MoDC.

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