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Lu.03 - Effets de l'adrénomédulline sur la modulation de l'apoptose chondrocytaire
M Meyer (1); HK Ea (1); C Asensio (1); MD Ah-Kioon (1); H Lin (1); C Nguyen (1); D Hannouche (1); MC de Vernejoul (1); M Cohen Solal (1); F Lioté (1); - (1) Paris - France;
22ème Congrès
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Résumé
Introduction

L'arthrose est une pathologie multifactorielle de l'articulation qui comporte notamment une apoptose chondrocytaire et une dégradation de la matrice extracellulaire cartilagineuse. Prévenir cette apoptose pourrait peut-être diminuer les lésions cartilagineuses. L'adrénomédulline (AM), peptide de la famille de la calcitonine, est exprimée par les chondrocytes articulaires et exerce un effet anti-apoptotique sur d'autres types cellulaires. Elle se fixe sur son récepteur, un complexe multi-protéique qui associe le Calcitonin receptor-Like Receptor (CLR) à un chaperon moléculaire appelé Receptor Activity Modifying Protein (RAMP) -2 ou-3. Le (22-52) AM, peptide tronqué, se fixe sur le même récepteur, mais est dépourvu des propriétés vasodilatatrices de l'AM et se comporte comme un agoniste ou un antagoniste selon les situations et les types cellulaires. Nous avons étudié l'effet de l'AM et du (22-52) AM sur l'apoptose chondrocytaire et évalué les variations d'expression de l'AM et de son récepteur, en hypoxie, en présence ou non de cytokines pro-inflammatoires.

Matériels et Méthodes

Des chondrocytes articulaires bovins ou humains ont été isolés respectivement des articulations métatarso-phalangiennes bovines ou du cartilage de genoux de patients lors de la mise en place d'une prothèse totale pour gonarthrose. Les cellules ont été cultivées en normoxie ou en hypoxie chimique induite par le chlorure de cobalt (CoCl2), et stimulées ou non par l'IL-1β (10 ng/ml) ou le TNF-α (10 ng/ml). L'apoptose des chondrocytes, induite par le FasL (10 ng/ml) en présence ou non de l'AM (10-7M) ou du (22-52) AM (10-6M), a été évaluée par l'activité caspase-3 (Cas-3), enzyme effectrice de l'apoptose.Les ARNm de l'AM, du CLR et des RAMPs ont été quantifiés par q-PCR.

Résultats

Les chondrocytes articulaires humains exprimaient l'ARNm de l'AM, du CLR et de RAMP-2. En hypoxie, leur expression était augmentée de respectivement 15, 13 et 6 fois. L'effet des cytokines (IL-1b et TNF-α) dépendait de la pression en oxygène. Ainsi, en normoxie, seule l'IL-1b augmentait l'expression des ARNm de l'AM, du CLR et de RAMP2 de respectivement 4, 13 et 3 fois par rapport aux cellules non stimulées, tandis que le TNF-α n'avait aucun effet. En revanche, les deux cytokines diminuaient fortement l'expression des trois transcrits en hypoxie. L'hypoxie seule n'induit pas l'apoptose de chondrocytes articulaires bovins. Mais l'apoptose induite par FasL était majorée en hypoxie de 3,4 fois par rapport à la normoxie. Enfin, en hypoxie, l'AM et le (22-52) AM diminuaient l'activité Cas-3 induite par FasL, de respectivement 30% et 45% par rapport aux cellules stimulées par FasL.

Conclusion

L'AM et son récepteur CLR/RAMP-2, à l'état de transcrits, sont bien exprimés par les chondrocytes articulaires humains. L'hypoxie, situation physiologique du cartilage, est un facteur positif de leur régulation auquel vient s'opposer l'IL-1β, cytokine pivot dans la pathogénie de l'arthrose. Enfin l'AM et son peptide tronqué, le (22-52) AM, dont l'effet est agoniste dans ce système cellulaire, exercent un effet anti-apoptotique sur les chondrocytes articulaires bovins. Nos résultats suggèrent l'implication de ce système anabolique et protecteur dans la physiologie du cartilage dont la dérégulation, par exemple par l'IL-1β, pourrait contribuer à la pathogénie de l'arthrose.

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